浙江省人民醫(yī)院/浙江大學(xué)團隊：智能感知并靶向乳腺癌復(fù)發(fā)的新型3D打印乳房假體(2)
時間：2024-10-16 08:55 來源：EFL生物3D打印與生物制造 作者：admin 閱讀：次
特異性響應(yīng)腫瘤的治療性水凝膠是由脂質(zhì)體包裹的鐵死亡誘導(dǎo)劑（RSL3@LIPO）和響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中ROS的水凝膠（TSPBA-PVA）組成。研究者們首先通過一系列實驗證實了TSPBA-PVA水凝膠具有多孔結(jié)構(gòu)、載藥性、生物安全性及響應(yīng)ROS的特性，可在ROS環(huán)境下消耗ROS并被ROS降解，從而釋放出裝載的藥物，同時其藥物釋放速率可隨著ROS濃度的上升而上升。高ROS水平是腫瘤微環(huán)境中一大特征，為驗證TSPBA-PVA水凝膠能否被腫瘤微環(huán)境的ROS所降解，研究者們分別于健康小鼠皮下和腫瘤模型鼠的腫瘤區(qū)域注射水凝膠并進行觀察，結(jié)果顯示在腫瘤組織中TSPBA-PVA水凝膠的降解速率明顯快于其在正常組織中的降解速率。綜上結(jié)果表明可原位注射的TSPBA-PVA水凝膠不僅能特異性響應(yīng)腫瘤，還能作為一種有效的載體用于裝載遞送腫瘤治療性藥物至腫瘤部位（圖4）。
圖5 RSL3@LIPO@GEL的特性
RSL3是一種小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑，可促進腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。研究者們首先通過CCK-8測試及鐵死亡相關(guān)指標(biāo)測試證實了RSL3可有效誘導(dǎo)4T1腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。隨后，將其包裹在ROS響應(yīng)性水凝膠中進行體外藥物釋放實驗，結(jié)果表明直接裝載至水凝膠中的RSL3會在水凝膠響應(yīng)ROS之前就被快速釋放出來。為解決此問題，研究者們使用脂質(zhì)體先包裹住RSL3（RSL3@LIPO），隨后再將其裝載在ROS響應(yīng)性水凝膠中（RSL3@LIPO@GEL）。體外實驗證實了RSL3@LIPO具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的特性，并且在被裝載進ROS響應(yīng)性水凝膠后，可在ROS環(huán)境下從水凝膠中釋放出來，并發(fā)揮其抑制腫瘤細(xì)胞生長的特性（圖5）。
圖6 腫瘤原位形成的RSL3@LIPO@GEL可有效抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移
為驗證RSL3@LIPO@GEL在乳腺癌模型鼠中的抗腫瘤效果，研究者們在乳腺癌小鼠模型的腫瘤部位進行原位注射生理鹽水、GEL、RSL3@LIPO或RSL3@LIPO@GEL，并用生物發(fā)光測定和卡尺監(jiān)測腫瘤生長狀況。結(jié)果顯示RSL3@LIPO@GEL對腫瘤的生長和肺部轉(zhuǎn)移有著顯著抑制作用，同時在整個治療過程中對小鼠體重?zé)o明顯影響。此外，增殖標(biāo)志物Ki-67在RSL3@LIPO@GEL組中的表達顯著下降。由此表明，RSL3@LIPO@GEL能成功地抑制小鼠乳腺腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并減少了藥物的系統(tǒng)毒性（圖6）。
圖7 腫瘤原位形成的RSL3@LIPO@GEL可通過引發(fā)腫瘤細(xì)胞鐵死亡和逆轉(zhuǎn)腫瘤中的免疫微環(huán)境來抑制腫瘤生長
通過檢測腫瘤內(nèi)鐵死亡相關(guān)的指標(biāo)，研究者們發(fā)現(xiàn)RSL3@LIPO@GEL能顯著抑制腫瘤細(xì)胞中GPX4的水平，并增加了其脂質(zhì)自由基的水平，這表明RSL3@LIPO@GEL在小鼠體內(nèi)仍能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。先前研究表明鐵死亡可上調(diào)鈣網(wǎng)蛋白的表達，并增強免疫原性細(xì)胞死亡。為驗證RSL3@LIPO@GEL在乳腺癌小鼠模型中誘導(dǎo)的鐵死亡是否有著相似作用，研究者們對腫瘤組織中浸潤的免疫細(xì)胞進行檢測，結(jié)果表明RLS3@LIPO@GEL治療組的腫瘤中M1巨噬細(xì)胞和CD4+T、CD8+T細(xì)胞的數(shù)量相較于對照組而言顯著上升，而M2巨噬細(xì)胞和Tregs細(xì)胞的數(shù)量則顯著下降。這些結(jié)果表明RLS3@LIPO@GEL不僅能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，還通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，增加腫瘤浸潤的CD4+ T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞及M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量，減少M2型巨噬細(xì)胞，從而增強機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答（圖7）。
圖8 RSL3@LIPO@GEL與個性化乳房假體結(jié)合后有效抑制腫瘤生長
研究者們通過將上述鏤空假體與RSL3@LIPO@GEL相結(jié)合制備出兼具形態(tài)個性化乳房重建及治療腫瘤復(fù)發(fā)功能的新型假體，并利用小鼠乳腺癌復(fù)發(fā)模型來驗證其可行性。實驗結(jié)果表明該新型假體對于腫瘤的抑制作用要明顯優(yōu)于單純假體組，同時其對小鼠體重沒有明顯的影響（圖8）。
總而言之，特異性響應(yīng)腫瘤的治療性乳房假體對乳腺癌術(shù)后患者的乳房重建及腫瘤復(fù)發(fā)治療意義巨大。個性化乳房假體可以為部分或全部乳房切除的患者提供合適的乳房形態(tài)。治療性水凝膠（RSL3@LIPO@GEL）賦予了假體響應(yīng)腫瘤復(fù)發(fā)并抑制腫瘤復(fù)發(fā)的作用。研究者們將這兩種策略相結(jié)合，實現(xiàn)了形態(tài)個性化乳房重建，并在腫瘤復(fù)發(fā)時感應(yīng)到病灶，精準(zhǔn)釋放治療藥物RSL3@LIPO。釋放的RSL3@LIPO通過誘導(dǎo)腫瘤鐵死亡和促進機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，共同抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。
浙江省人民醫(yī)院整形外科王璐和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科葉辰陽為本文共同第一作者。浙江省人民醫(yī)院整形外科王吉副研究員和浙江大學(xué)機械工程學(xué)院賀永教授為本文共同通訊作者。本研究相關(guān)發(fā)明已申請一系列發(fā)明專利，旨在未來把新型乳腺假體轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床。
致謝：本研究受到浙江省人民醫(yī)院整形外科吳溯帆教授、孫燚主任，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院整形外科孫家明教授、汪振星教授，浙江大學(xué)藥學(xué)院顧臻教授、王金強教授，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤外科王林波教授、周濟春教授，浙江大學(xué)機械工程學(xué)院孫元博士，及浙江省人民醫(yī)院整形外科謝明君博士（現(xiàn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院特聘研究員），浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤研究所郭成教授的大力支持。本研究獲得了國家自然科學(xué)基金及浙江省自然科學(xué)基金的支持。
文章來源：
http://doi.org/10.1002/advs.202402345
(責(zé)任編輯：admin)
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