清華大學(xué)熊卓和張婷教授課題組: 功能性心肌腔室的工程化構(gòu)建最新進(jìn)展
時間：2022-01-18 14:41 來源：生物打印再生工程 作者：admin 閱讀：次
在過去的幾十年里，心臟組織工程領(lǐng)域取得了進(jìn)步。然而，大多數(shù)研究進(jìn)展僅限于具有簡單拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的微尺度工程化心肌組織
(ECT)，如3D條帶和心肌補(bǔ)片。盡管微尺度ECT有利于藥物篩選應(yīng)用，但它們在心臟修復(fù)和心臟疾病體外建模方面的應(yīng)用十分有限。最近，研究人員進(jìn)行了各種嘗試來構(gòu)建工程化心肌腔室
(ECP)，例如腔室，以重現(xiàn)天然心臟的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。從微尺度ECT到宏觀ECP的轉(zhuǎn)變將大大加速其應(yīng)用；然而，研究人員面臨著拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)重建、血管化和功能成熟等障礙。
近日，清華大學(xué)機(jī)械工程系的熊卓和張婷教授課題組（BRE團(tuán)隊(duì)）在Biomaterials發(fā)表了一篇名為“Recent advances on bioengineering approaches for fabrication of functional engineered cardiac pumps: a review”的綜述文章，總結(jié)了生物工程方法制造功能性工程化心肌腔室的最新進(jìn)展。文章回顧了制造ECP的生物工程方法，總結(jié)了目前在微尺度和中觀尺度上設(shè)計(jì)血管系統(tǒng)的方法，介紹了使心臟組織功能成熟的各種策略，并對未來提出了展望。
背景介紹
在全球范圍內(nèi)，心血管疾病是人類死亡的主要原因，其患病率也在隨著人口老齡化而增加。當(dāng)向心臟供血的動脈被阻塞時，心肌梗死與缺血性損傷有關(guān)，瘢痕組織中的纖維狀膠原蛋白和成纖維細(xì)胞取代死亡的心肌細(xì)胞(CM)，永久性降低泵血能力，最終導(dǎo)致心力衰竭。成人心臟是人體再生率最少的器官之一，心肌細(xì)胞每年的周轉(zhuǎn)率約為0.3-1%。迄今為止，心臟移植仍然是治療晚期心力衰竭的金標(biāo)準(zhǔn)，而供體器官長期短缺和免疫排斥一直是巨大的挑戰(zhàn)。因此，需要尋找治療缺血性心臟病的替代策略。
干細(xì)胞療法是一種很有前景的治療方法。在過去15年中，許多臨床實(shí)踐取得了進(jìn)展，但仍有一些問題需要解決，包括腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、移植物免疫排斥和移植物細(xì)胞死亡等。此外，這種方法的長期治療效果存在爭議，因?yàn)槟壳暗姆置渫緩剑ü跔顒用}注射、靜脈注射和心肌注射，導(dǎo)致細(xì)胞保留率/移植率低(<1%)和存活率低。在過去十年中，研究人員開始認(rèn)識到干細(xì)胞療法主要通過旁分泌機(jī)制來發(fā)揮作用。因此，使用非編碼RNA包括微RNA(miRNA)、長非編碼RNA(lncRNA)和外泌體等方法吸引了越來越多的興趣。此外，研究人員最近報(bào)道，使用特定的轉(zhuǎn)錄因子組合，能夠?qū)⑿募」Ｋ篮蟮鸟M織直接重編程到心肌細(xì)胞中，并在體內(nèi)和體外都得到了驗(yàn)證。然而，盡管存在可行性且前景誘人，但應(yīng)該指出，這些概念仍處于起步階段，需要在臨床應(yīng)用前對安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。
此外，心臟組織工程也是一種治療方法。心臟組織工程的重點(diǎn)是在體外創(chuàng)造有功能的心臟組織替代物來替代或恢復(fù)受損的心肌。除心臟修復(fù)外，工程化心肌組織還可用于藥物篩選和體外心臟功能和疾病建模。在過去的幾十年里，心臟組織工程領(lǐng)域有兩個截然不同的方向。一個方向是在微尺度上發(fā)展具有最小結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的功能性工程心肌組織(ECT)，如3D條帶和心肌補(bǔ)片。微尺度ECT的厚度通常小于500 μm，不需要引入血管系統(tǒng)來滿足其代謝需求。相對較小的體積有利于其存活和體外成熟，此外，微尺度ECT能夠產(chǎn)生力并對藥物做出可預(yù)測反應(yīng)。由于ECT拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)重建簡單，且具有高通量和標(biāo)準(zhǔn)化的特點(diǎn)，其可應(yīng)用于藥物篩選。
另一個方向是在宏觀尺度上開發(fā)工程化心肌腔室(ECP)，包括工程人類心室和完整的心臟模型。目前，在嚙齒類動物實(shí)驗(yàn)中有治療效果的心臟心肌補(bǔ)片需要擴(kuò)大，以滿足人類移植物的要求。更重要的是，單純擴(kuò)大心臟心肌補(bǔ)片可能不足以完全恢復(fù)受損心臟的功能。對于先天性心臟病，如左心室發(fā)育不良綜合征，工程心室可能是一個更好的移植選擇。而對于終末期心力衰竭，在未來可能需要一個工程全心來代替捐贈的心臟。與微尺度ECT相比，宏觀ECP可作為研究心功能和疾病的更理想模型。ECP可以評估壓力-容積指標(biāo)，并具有人類心臟的功能，因此有望最終取代動物模型。
在過去的幾年里，許多研究人員對制造ECP進(jìn)行了各種嘗試。2018年，Parker的團(tuán)隊(duì)通過在橢圓形電紡絲支架上播種細(xì)胞，開發(fā)了一個類似心室的腔室。然而，由于固有的低細(xì)胞播種效率(通常小于107個細(xì)胞/cm3)，工程心室的壁厚被限制在100 μm左右，導(dǎo)致收縮強(qiáng)度小得多，僅相當(dāng)于其原生心室的2%左右。3D生物打印技術(shù)，特別是新型的嵌入式擠出生物打印技術(shù)，已成為制造工程化心肌腔室更理想的方法。2019年，Dvir的團(tuán)隊(duì)通過在懸浮介質(zhì)中打印載有細(xì)胞的脫細(xì)胞胞外基質(zhì)生物墨水，生成了一個全尺寸的心臟模型。但由于體外培養(yǎng)時間不夠長，該模型未能實(shí)現(xiàn)大尺度收縮功能。最近，基于懸浮水凝膠的自由形式可逆嵌入 (FRESH) 技術(shù)，F(xiàn)einberg團(tuán)隊(duì)產(chǎn)生了接近生理細(xì)胞密度(約3×108個細(xì)胞/cm3)和同步搏動能力的開放心室，以及一個無細(xì)胞全尺寸人類心臟模型。同樣，Ogle的團(tuán)隊(duì)在懸浮介質(zhì)中通過3D打印產(chǎn)生封閉的心室，其細(xì)胞密度接近于人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的原位增殖和分化所獲得的生理細(xì)胞密度(約3×108個細(xì)胞/cm3)。然而，由于缺乏血管，這些研究中工程腦室的壁厚限制在200μm左右。到目前為止，大尺度ECP的發(fā)展仍處于起步階段，ECP內(nèi)單個心肌細(xì)胞的成熟度仍然不足。
從微尺度ECT到宏觀ECP，以及最終完整的心臟移植物的實(shí)現(xiàn)與幾個關(guān)鍵挑戰(zhàn)有關(guān)，包括拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)重建、血管化和功能成熟(圖1)。本文的目的是回顧這些領(lǐng)域的最新技術(shù)進(jìn)展，并為功能性ECP的進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)提供思路。在文章中，首先介紹了重構(gòu)天然心臟的復(fù)雜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)重建特征的生物工程方法，并強(qiáng)調(diào)接近生理的細(xì)胞密度的作用，這對其生理功能至關(guān)重要。對于厚心臟組織和ECP來說，多尺度血管的整合是維持細(xì)胞活力所必需的。因此，本文也討論了心臟組織的血管化策略及其在宏觀ECP中的潛在適用性。此外，本文回顧了目前工程化心肌組織的成熟機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了它們促進(jìn)單個心肌細(xì)胞成熟的能力以及它們在宏觀ECP中的適用性。最后，本文針對相關(guān)挑戰(zhàn)、趨勢機(jī)遇，提出了一系列重要觀點(diǎn)。
工程化心肌腔室(ECP)的制造
在過去的幾十年里，出現(xiàn)了多種制造技術(shù)來設(shè)計(jì)制造工程化心肌組織和工程化心肌腔室。這些技術(shù)通常分為兩類，即自上而下的策略和自下而上的策略。不同的制造技術(shù)重現(xiàn)天然心臟的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和細(xì)胞密度的能力存在差異(圖2)。自上而下的策略包括支架接種和水凝膠澆鑄的方法。盡管支架接種方法具有構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)的能力，但細(xì)胞接種密度較低(通常小于107/cm3)。水凝膠注模策略能夠?qū)崿F(xiàn)高細(xì)胞密度，但只能形成較為簡單的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)重建�；谳d細(xì)胞微單元模塊化組裝的自下而上策略包括自組裝、遠(yuǎn)程組裝和定向組裝方法。其中，3D生物打印通過逐層精確定位細(xì)胞和生物材料，已成為最有前景的工程化心肌腔室構(gòu)建方法。展望未來，工程化全心臟的最終實(shí)現(xiàn)方案可能在于細(xì)胞自組裝和3D生物打印技術(shù)的融合。
工程化心肌腔室(ECP)的血管化
天然心臟是高度血管化的器官。分級血管系統(tǒng)向單個心肌細(xì)胞輸送必需的營養(yǎng)和氧氣，并通過旁分泌信號促進(jìn)心肌成熟和整體收縮功能。對于厚心臟組織的再生，促進(jìn)營養(yǎng)交換的體外動態(tài)培養(yǎng)只能在有限的擴(kuò)散距離下維持細(xì)胞活力，而宿主血管系統(tǒng)生長進(jìn)入工程組織的血管生成過程通常需要數(shù)天到數(shù)周時間，無法提供及時的營養(yǎng)供應(yīng)。因此，在移植時加入血管網(wǎng)絡(luò)，并促進(jìn)其與宿主血管系統(tǒng)的整合對于確保厚心臟組織的細(xì)胞活力和功能成熟至關(guān)重要，ECP也是如此。
近日，清華大學(xué)機(jī)械工程系的熊卓和張婷教授課題組（BRE團(tuán)隊(duì)）在Biomaterials發(fā)表了一篇名為“Recent advances on bioengineering approaches for fabrication of functional engineered cardiac pumps: a review”的綜述文章，總結(jié)了生物工程方法制造功能性工程化心肌腔室的最新進(jìn)展。文章回顧了制造ECP的生物工程方法，總結(jié)了目前在微尺度和中觀尺度上設(shè)計(jì)血管系統(tǒng)的方法，介紹了使心臟組織功能成熟的各種策略，并對未來提出了展望。
背景介紹
在全球范圍內(nèi)，心血管疾病是人類死亡的主要原因，其患病率也在隨著人口老齡化而增加。當(dāng)向心臟供血的動脈被阻塞時，心肌梗死與缺血性損傷有關(guān)，瘢痕組織中的纖維狀膠原蛋白和成纖維細(xì)胞取代死亡的心肌細(xì)胞(CM)，永久性降低泵血能力，最終導(dǎo)致心力衰竭。成人心臟是人體再生率最少的器官之一，心肌細(xì)胞每年的周轉(zhuǎn)率約為0.3-1%。迄今為止，心臟移植仍然是治療晚期心力衰竭的金標(biāo)準(zhǔn)，而供體器官長期短缺和免疫排斥一直是巨大的挑戰(zhàn)。因此，需要尋找治療缺血性心臟病的替代策略。
干細(xì)胞療法是一種很有前景的治療方法。在過去15年中，許多臨床實(shí)踐取得了進(jìn)展，但仍有一些問題需要解決，包括腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、移植物免疫排斥和移植物細(xì)胞死亡等。此外，這種方法的長期治療效果存在爭議，因?yàn)槟壳暗姆置渫緩剑ü跔顒用}注射、靜脈注射和心肌注射，導(dǎo)致細(xì)胞保留率/移植率低(<1%)和存活率低。在過去十年中，研究人員開始認(rèn)識到干細(xì)胞療法主要通過旁分泌機(jī)制來發(fā)揮作用。因此，使用非編碼RNA包括微RNA(miRNA)、長非編碼RNA(lncRNA)和外泌體等方法吸引了越來越多的興趣。此外，研究人員最近報(bào)道，使用特定的轉(zhuǎn)錄因子組合，能夠?qū)⑿募」Ｋ篮蟮鸟M織直接重編程到心肌細(xì)胞中，并在體內(nèi)和體外都得到了驗(yàn)證。然而，盡管存在可行性且前景誘人，但應(yīng)該指出，這些概念仍處于起步階段，需要在臨床應(yīng)用前對安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。
此外，心臟組織工程也是一種治療方法。心臟組織工程的重點(diǎn)是在體外創(chuàng)造有功能的心臟組織替代物來替代或恢復(fù)受損的心肌。除心臟修復(fù)外，工程化心肌組織還可用于藥物篩選和體外心臟功能和疾病建模。在過去的幾十年里，心臟組織工程領(lǐng)域有兩個截然不同的方向。一個方向是在微尺度上發(fā)展具有最小結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的功能性工程心肌組織(ECT)，如3D條帶和心肌補(bǔ)片。微尺度ECT的厚度通常小于500 μm，不需要引入血管系統(tǒng)來滿足其代謝需求。相對較小的體積有利于其存活和體外成熟，此外，微尺度ECT能夠產(chǎn)生力并對藥物做出可預(yù)測反應(yīng)。由于ECT拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)重建簡單，且具有高通量和標(biāo)準(zhǔn)化的特點(diǎn)，其可應(yīng)用于藥物篩選。
另一個方向是在宏觀尺度上開發(fā)工程化心肌腔室(ECP)，包括工程人類心室和完整的心臟模型。目前，在嚙齒類動物實(shí)驗(yàn)中有治療效果的心臟心肌補(bǔ)片需要擴(kuò)大，以滿足人類移植物的要求。更重要的是，單純擴(kuò)大心臟心肌補(bǔ)片可能不足以完全恢復(fù)受損心臟的功能。對于先天性心臟病，如左心室發(fā)育不良綜合征，工程心室可能是一個更好的移植選擇。而對于終末期心力衰竭，在未來可能需要一個工程全心來代替捐贈的心臟。與微尺度ECT相比，宏觀ECP可作為研究心功能和疾病的更理想模型。ECP可以評估壓力-容積指標(biāo)，并具有人類心臟的功能，因此有望最終取代動物模型。
在過去的幾年里，許多研究人員對制造ECP進(jìn)行了各種嘗試。2018年，Parker的團(tuán)隊(duì)通過在橢圓形電紡絲支架上播種細(xì)胞，開發(fā)了一個類似心室的腔室。然而，由于固有的低細(xì)胞播種效率(通常小于107個細(xì)胞/cm3)，工程心室的壁厚被限制在100 μm左右，導(dǎo)致收縮強(qiáng)度小得多，僅相當(dāng)于其原生心室的2%左右。3D生物打印技術(shù)，特別是新型的嵌入式擠出生物打印技術(shù)，已成為制造工程化心肌腔室更理想的方法。2019年，Dvir的團(tuán)隊(duì)通過在懸浮介質(zhì)中打印載有細(xì)胞的脫細(xì)胞胞外基質(zhì)生物墨水，生成了一個全尺寸的心臟模型。但由于體外培養(yǎng)時間不夠長，該模型未能實(shí)現(xiàn)大尺度收縮功能。最近，基于懸浮水凝膠的自由形式可逆嵌入 (FRESH) 技術(shù)，F(xiàn)einberg團(tuán)隊(duì)產(chǎn)生了接近生理細(xì)胞密度(約3×108個細(xì)胞/cm3)和同步搏動能力的開放心室，以及一個無細(xì)胞全尺寸人類心臟模型。同樣，Ogle的團(tuán)隊(duì)在懸浮介質(zhì)中通過3D打印產(chǎn)生封閉的心室，其細(xì)胞密度接近于人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的原位增殖和分化所獲得的生理細(xì)胞密度(約3×108個細(xì)胞/cm3)。然而，由于缺乏血管，這些研究中工程腦室的壁厚限制在200μm左右。到目前為止，大尺度ECP的發(fā)展仍處于起步階段，ECP內(nèi)單個心肌細(xì)胞的成熟度仍然不足。
從微尺度ECT到宏觀ECP，以及最終完整的心臟移植物的實(shí)現(xiàn)與幾個關(guān)鍵挑戰(zhàn)有關(guān)，包括拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)重建、血管化和功能成熟(圖1)。本文的目的是回顧這些領(lǐng)域的最新技術(shù)進(jìn)展，并為功能性ECP的進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)提供思路。在文章中，首先介紹了重構(gòu)天然心臟的復(fù)雜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)重建特征的生物工程方法，并強(qiáng)調(diào)接近生理的細(xì)胞密度的作用，這對其生理功能至關(guān)重要。對于厚心臟組織和ECP來說，多尺度血管的整合是維持細(xì)胞活力所必需的。因此，本文也討論了心臟組織的血管化策略及其在宏觀ECP中的潛在適用性。此外，本文回顧了目前工程化心肌組織的成熟機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了它們促進(jìn)單個心肌細(xì)胞成熟的能力以及它們在宏觀ECP中的適用性。最后，本文針對相關(guān)挑戰(zhàn)、趨勢機(jī)遇，提出了一系列重要觀點(diǎn)。
圖1 體外構(gòu)建工程化心肌腔室(ECP)的主要挑戰(zhàn)
工程化心肌腔室(ECP)的制造
在過去的幾十年里，出現(xiàn)了多種制造技術(shù)來設(shè)計(jì)制造工程化心肌組織和工程化心肌腔室。這些技術(shù)通常分為兩類，即自上而下的策略和自下而上的策略。不同的制造技術(shù)重現(xiàn)天然心臟的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和細(xì)胞密度的能力存在差異(圖2)。自上而下的策略包括支架接種和水凝膠澆鑄的方法。盡管支架接種方法具有構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)的能力，但細(xì)胞接種密度較低(通常小于107/cm3)。水凝膠注模策略能夠?qū)崿F(xiàn)高細(xì)胞密度，但只能形成較為簡單的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)重建�；谳d細(xì)胞微單元模塊化組裝的自下而上策略包括自組裝、遠(yuǎn)程組裝和定向組裝方法。其中，3D生物打印通過逐層精確定位細(xì)胞和生物材料，已成為最有前景的工程化心肌腔室構(gòu)建方法。展望未來，工程化全心臟的最終實(shí)現(xiàn)方案可能在于細(xì)胞自組裝和3D生物打印技術(shù)的融合。
圖2 體外構(gòu)建心肌組織的生物工程策略。自上而下的策略包括支架接種(a)和水凝膠注模(c)；自下而上策略包括自組裝、遠(yuǎn)程組裝和定向組裝(b)。
圖3 工程化心肌腔室(ECP)制造方法。通過在旋轉(zhuǎn)橢圓形收集器上拉紡纖維制成納米纖維心室形支架，接種多能干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞并用導(dǎo)管傳感器縫合在管道上，在施加外部壓力的生物反應(yīng)器中培養(yǎng)(a)；在灌注生物反應(yīng)器中將完整大鼠心臟再細(xì)胞化(b)；在定制的模具中鑄造類器官并依次從模具中取出，構(gòu)建的人類心室樣心腔(c)；通過噴墨打印構(gòu)建半心臟模型(d)；在支撐槽內(nèi)打印帶有三腳架血管和分離的左右心室的心臟模型(e)；通過FRESH技術(shù)打印的接近生理細(xì)胞密度的開放心室(f)。
工程化心肌腔室(ECP)的血管化
天然心臟是高度血管化的器官。分級血管系統(tǒng)向單個心肌細(xì)胞輸送必需的營養(yǎng)和氧氣，并通過旁分泌信號促進(jìn)心肌成熟和整體收縮功能。對于厚心臟組織的再生，促進(jìn)營養(yǎng)交換的體外動態(tài)培養(yǎng)只能在有限的擴(kuò)散距離下維持細(xì)胞活力，而宿主血管系統(tǒng)生長進(jìn)入工程組織的血管生成過程通常需要數(shù)天到數(shù)周時間，無法提供及時的營養(yǎng)供應(yīng)。因此，在移植時加入血管網(wǎng)絡(luò)，并促進(jìn)其與宿主血管系統(tǒng)的整合對于確保厚心臟組織的細(xì)胞活力和功能成熟至關(guān)重要，ECP也是如此。
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